MILTEFORAN®
Miltefosina a 2%
Solução oral para tratamento da Leishmaniose Visceral em cães.
“ATENÇÃO: O USO PELO HOMEM PODE CAUSAR GRAVES RISCOS À
SAÚDE.”
USO VETERINÁRIO
COMPOSIÇÃO:
Miltefosina..........................20 mg
Veículo...............q.s.p.........1 mL
INDICAÇÕES:
Milteforan é indicado para o tratamento da Leishmaniose Visceral Canina.
Espécie-alvo: Cães
PROPRIEDADES:
A Leishmaniose Visceral (LV) é uma enfermidade infecciosa não contagiosa,
causada por um protozoário do gênero Leishmania, que apresenta
características clínicas e epidemiológicas significantes, tornando-a um grave
problema de saúde pública. O parasito causador da LV é um protozoário
pleomórfico do gênero Leishmania, que tem duas espécies reconhecidas como
agente etiológico: Leishmania (Leishmania) donovani e Leishmania
(Leishmania) infantum (syn. chagasi). A principal forma de transmissão do
parasito para o homem e outros hospedeiros mamíferos é através da picada de
fêmeas de artrópodes infectados, dípteros da família Psychodidae. No Brasil,
as espécies implicadas na transmissão são a Lutzomia longipalpis e a L. cruzi.
São insetos pequenos, com o corpo coberto de pelos e coloração castanho-
clara ou cor de palha popularmente chamados de mosquito palha, asa-dura,
birigui, tatuquiras e cangalhinha. Apresentam hábitos crepusculares e somente
as fêmeas alimentam-se de sangue para a maturação dos ovos. A infecção dos
flebotomíneos se dá quando as fêmeas, ao picarem um hospedeiro infectado,
ingerem, juntamente com o sangue, amastigotas livres ou que estão dentro dos
macrófagos. Estas amastigotas sofrem sucessivas divisões e mudam
progressivamente para formas nectomonas, haptomonas, e paramastigotas
metacíclicas infectantes que, durante um novo repasto sanguíneo, são
regurgitadas na pele do hospedeiro mamífero, completando o ciclo
epidemiológico. A miltefosina (hexadecilfosfocolina), droga originalmente
classificada como antitumoral, teve seu potencial leishmanicida identificado na
década de 80. Estudos experimentais in vitro e in vivo mostraram a eficácia
deste fármaco para o tratamento de infecções causadas por L. donovani. Seu
mecanismo de ação se baseia na inibição da biossíntese de receptores GPI
(glicosil fosfatidilinositol), molécula chave para a sobrevivência intracelular
da Leishmania. Interfere também na síntese da fosfolipase e da
proteinaquinase C, que são leishmania específicas. A ação antimetabólica
deste composto pode levar a alterações da biossíntese de glicolipídeos e
glicoproteínas da membrana do parasito, provocando a apoptose da célula
protozoária. Alguns estudos também sugerem que este fármaco possui
propriedades imunomoduladoras. Após a administração oral, a absorção da
droga é completa no trato gastrintestinal, com biodisponibilidade absoluta de
94% em cães, atingindo a concentração máxima entre um período de 4 a 48
horas e tem meia-vida de 159 horas para a sua eliminação. Seus efeitos
secundários podem incluir transtornos digestivos como vômito, diarreia e
anorexia em alguns animais, e por isto deve ser administrado durante a
alimentação. Um estudo comparativo entre a miltefosina, na dose de 20 mg/kg
por via oral durante cinco dias, e o antimoniato de meglumina, na dose de 200
mg/kg por via subcutânea durante cinco dias, demonstrou uma redução maior
da carga parasitária de L. infantum no baço de camundongos tratados com
miltefosina, e com eficácia mantida durante sete semanas depois do
tratamento. Em um estudo clínico multicêntrico, controlado e aleatório, em cães
infectados naturalmente por L. Infantum na Espanha e França, o Milteforan
demonstrou eficácia clínica, laboratorial e parasitária (na dose de 2 mg/kg). Os
animais foram tratados durante 28 dias e avaliados e submetidos escore
clínico, coleta de amostra de sangue e aspirado de medula óssea. Após 42
dias de observação os animais tratados com miltefosina apresentaram redução
estatisticamente significativa do escore clínico, 90% de cura parasitológica em
esfregaço de medula óssea, e não apresentaram alterações significativas nos
valores hematológicos e bioquímicos. Em outro estudo multicêntrico (França,
Espanha e Itália), aberto, em grande escala, porém, com um seguimento mais
prolongado (56 dias de observação), os animais apresentaram resultados
semelhantes com melhora clínica e parasitária. A carga parasitária foi avaliada
em cães infectados naturalmente para L. Infantum e submetidos ao tratamento
com miltefosina na dose de 2 mg/kg durante 30 dias. Amostras de sangue e
aspirado de linfonodo de 18 cães, antes e depois do tratamento, foram
submetidas à reação em cadeia pela polimerase em tempo real (qPCR), a cada
30 dias durante 12 meses. Após um mês de tratamento houve redução
estatisticamente significativa de 91,8 % na carga parasitária do aspirado de
linfonodo, que se manteve durante todo o período de observação. Em um
estudo realizado no Brasil, em área considerada endêmica para a
Leishmaniose Visceral Canina (LVC), cães naturalmente infectados, com
manifestações clínicas variadas típicas, com resultados de diagnósticos
positivos em sorologia (DPP e ELISA), PCR quantitativa (qPCR) e citologia
foram tratados com uma dose oral de 2 mg de miltefosina por kg de peso, uma
vez ao dia, por 28 dias. Vários parâmetros foram utilizados para a análise da
eficácia: escore clínico; sorologia; qPCR de pele, medula óssea e linfonodo;
citologia de medula óssea e linfonodo; xenodiagnóstico com dissecção dos
flebotomíneos; exames de hemograma e bioquímica sérica com análise da
relação albumina/globulina. Os parâmetros de segurança foram analisados a
partir de exames bioquímicos e séricos, para avaliação do comprometimento
renal e hepático, além da avaliação clínica para observação de possível vômito
e outras anormalidades, que não ocorreram. O tratamento com o Milteforan
produziu uma recuperação geral rápida e efetiva como evidência dos
parâmetros de eficácia. A melhoria foi notada em todos os testes aplicados
antes e após o tratamento. Nos animais que apresentaram redução de
pontuação clínica a média de redução foi de 70%, sendo a mínima de 44 % e a
máxima de 100%, entre o início do estudo (SO) e a semana 14 (S14). O
Milteforan promoveu redução da pontuação e evidente melhora clínica em 94,2
% dos animais. Em relação à citologia houve 28% de redução de positividade
na medula óssea e 45% de redução nas amostras de aspirado de linfonodo
entre SO (semana zero) e S14. Considerando o PCR quantitativo de pele
(qPCR) foi observada uma média de cópias amplificadas de 130.988,45
(log105.12) no momento inicial SO. No momento S6 houve drástica redução da
carga parasitária para uma média de cópias de 137,50 (log 102.14) com
percentual de redução de 99,8% e no momento S13 a média de cópias
amplificadas foi de 1.698,75 (log10323) com percentual de redução de 98,7%
em relação à SO. Também houve aumento estatisticamente significativo do
número de animais que não apresentaram cópias amplificadas de DNA, entre
os momentos analisados. Em SO, S6 e S13 havia, respectivamente, 31,4%,
63% e 57,2% de animais negativos em pele. O qPCR de pele mostrou maior
impacto sobre a redução da infectividade por sua drástica redução de DNA. O
qPCR da medula óssea no momento inicial SO apresentou uma média de
cópias amplificadas de 22.331,71 (log104.35). No momento S6 houve drástica
redução da carga parasitária para uma média de cópias de 283,83 (log102.45),
com percentual de redução de 98,7%, e no momento S13 a média de cópias
amplificadas foi de 951,55 (log102.96) com percentual de redução de 96% em
relação a SO. No qPCR de linfonodo a média de cópias amplificadas reduziu
de 57.233,07 (log10476) na SO para 557,97 (log102.75) na S6, com percentual
de redução de 99%, e para 1.475,1 (log103,17) no momento S13 com
percentual de redução de 97,4% em relação a SO. Houve concordância entre
o qPCR do aspirado de linfonodo e de medula óssea quando comparado com a
intensidade parasitária no exame citológico de mesmo material. Observa-se
que há redução da média do número de cópias amplificadas e da média de
intensidade parasitária no exame citológico. Em relação ao xenodiagnóstico
houve uma forte concordância entre a qPCR de fragmento de pele e o
xenodiagnóstico realizado do mesmo local de coleta. Durante o momento SO,
77,1% dos animais apresentaram concordância entre a positividade e/ou negatividade no xenodiagnóstico com a presença e/ou ausência de carga
parasitária nas amostras de pele. No momento S13 houve 74,2 % de redução
da infectividade dos animais aos flebotomíneos.
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E MODO DE USO:
Após pesar precisamente o animal, administrar por via oral 1 mL de Milteforan
para cada 10 kg de peso, o que corresponde à dose de 2 mg/kg de peso, uma
vez ao dia, durante 28 dias consecutivos. Sua administração deverá ser
realizada diretamente na boca do animal ou misturada ao alimento. O produto
pode induzir o vômito e a administração junto a uma das refeições poderá
minimizar esse efeito adverso, sendo possível combiná-la com um produto anti-
emético. Quando misturada ao alimento é indicada a avaliação prévia por um
Médico Veterinário, pois deve-se garantir a total ingestão da porção medicada
pelo animal evitando a ocorrência de subdosagem.
1. Utilizar as luvas protetoras para manipular o produto. O contato pode
induzir reação cutânea.
2. Retirar a tampa plástica e inserir firmemente o dispensador plástico.
3. Manter o frasco na posição vertical e rosquear a seringa dosadora
firmemente no dispensador.
4. Inverter o frasco e lentamente aspirar o produto de modo que preencha
a seringa com a dose recomendada pelo médico veterinário. Retornar o
frasco para a posição vertical, remover a seringa dosadora girando
suavemente para fora do dispensador.
5. Introduzir a seringa na boca do seu cão e administrar o medicamento
veterinário. O produto poderá ser administrado junto ao alimento
conforme indicado no item POSOLOGIA E MODO DE USAR.
6. Não lavar ou limpar a seringa dosadora.
7. Retirar as luvas e lavar as mãos com água e sabão.
ADVERTÊNCIAS:
Para que a terapia possa ser eficaz, deve-se evitar a subdosagem. Assim, é
importante que a posologia descrita seja corretamente obedecida. O tempo
para a completa absorção da droga pelo cão é de aproximadamente uma hora
após a ingestão. Como o medicamento pode induzir vômito, é importante que,
após a administração do produto o animal seja observado por este período,
para que se assegure que a dose do dia tenha sido corretamente ingerida. É
recomendado que sejam utilizados nos animais em tratamento produtos
repelentes contra o flebotomíneo. Não existe cura parasitológica estéril para a
Leishmaniose Visceral Canina. O declínio da carga parasitária reduzirá o
potencial de infecção dos flebotomíneos e, consequentemente, a
transmissibilidade da doença. Assim, a cada quatro (04) meses, o animal em
tratamento deverá retornar ao médico veterinário para uma reavaliação clínica,
laboratorial (pelo proteinograma) e parasitológica (pelas citologias de linfonodo
e medula óssea). Se necessário, um novo ciclo de tratamento deverá ser
indicado.
PRECAUÇÕES:
Com o paciente:
O peso do cão deve ser determinado com precisão antes e durante o
tratamento, para o correto ajuste da dose. É importante certificar-se que o
animal ingira a dose completa do produto durante todo o tratamento. Não agite
o frasco para evitar a formação de espuma. É recomendado que o
medicamento seja administrado junto a uma das refeições do animal, de forma
a se reduzir os efeitos secundários a nível digestivo. No caso de aparecimento
de vômitos, é possível a administração de agente antiemético. Em animais com
insuficiência hepática, renal ou cardíaca, o medicamento somente deverá ser
administrado após uma avaliação de risco/benefício realizada pelo médico
veterinário.
Com a pessoa que administrar o medicamento aos animais:
O medicamento pode causar sensibilização e irritação da pele e dos olhos de
quem administra o produto. Usar luvas de PVC ou nitrílica durante o tratamento
de animais. Descartá-las após o uso e, em seguida, lavar as mãos com água e
sabão. Usar óculos de proteção para os olhos. No caso de contato acidental
com pele ou olhos, lavar imediatamente com bastante água e procurar ajuda
médica, levando consigo a bula do produto. O medicamento não deve ser
administrado por mulheres grávidas, que pretendem engravidar ou cujo estado
de gravidez é desconhecido. Recomenda-se usar avental impermeável para a
proteção das roupas.
Não se deve fumar, beber ou comer durante a aplicação do medicamento.
Pessoas com hipersensibilidade conhecida à miltefosina devem evitar o contato
com o medicamento ou com qualquer tipo de excremento animal (saliva,
vômito, matéria fecal, urina) e devem administrar o medicamento com
precaução. Não permitir que o animal tratado tenha contato ou possa lamber
pessoas após a ingestão do produto.
CONTRAINDICAÇÕES E RESTRIÇÕES DE USO:
Não administrar o produto em animais com hipersensibilidade à miltefosina.
Não utilizar o produto em fêmeas gestantes, lactantes ou em animais
destinados à reprodução.
REAÇÕES ADVERSAS:
É possível o aparecimento de vômitos moderados e transitórios e diarreia.
Estes efeitos começaram a aparecer cinco a sete dias após o início do
tratamento e duraram entre um e dois dias na maioria dos casos, podendo se
estender por até sete dias para alguns animais. Eles foram reversíveis no final
do tratamento e todos os cães se recuperaram sem qualquer terapia
específica.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
Não são conhecidas.
CONSERVAÇÃO:
Conservar o produto em sua embalagem original, fechada, entre 15°C e 30°C,
ao abrigo da luz solar. Após aberto, o conteúdo do frasco deverá ser
consumido dentro de 28 dias. O conteúdo não utilizado deverá ser descartado
de forma adequada, em lixo hospitalar. Conservar fora do alcance das crianças
e dos animais domésticos.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO OBRIGATÓRIA E USO SOB ORIENTAÇÃO DO
MÉDICO VETERINÁRIO.
